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Un estudio demuestra que hasta el ADN que no codifica los genes puede impulsar el cáncer

Un gran número de mutaciones genéticas que hasta ahora se habían pasado por alto desempeñan un papel en el cáncer, proporcionando casi 200 nuevas oportunidades para terapias dirigidas molecularmente.

La mayor parte del genoma humano (el 98%) está hecho de ADN pero, en realidad, no codifica genes, las recetas que las células usan para crear proteínas. La gran mayoría de las mutaciones genéticas asociadas con el cáncer se producen en estas regiones no codificadoras del genoma, sin embargo, no está claro cómo podrían influir en el desarrollo o crecimiento del tumor.

Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de California en San Diego y del Moores Cancer Center han identificado cerca de 200 mutaciones en ADN no codificante que desempeñan un papel funcional en el cáncer. Cada una de las mutaciones podría representar un nuevo objetivo en la búsqueda de medicamentos contra el cáncer. Este estudio ha sido publicado en Nature Genetics el pasado 2 de abril.

"La mayoría de las mutaciones relacionadas con el cáncer ocurren en regiones del genoma fuera de los genes, pero hay tantas que es difícil saber cuáles son realmente relevantes y cuáles son simplemente ruido", explica el autor principal del estudio Trey Ideker, PhD, profesor de Escuela de Medicina UC San Diego y Moores Cancer Center. "Aquí por primera vez encontramos aproximadamente 200 mutaciones en ADN no codificante que son funcionales en el cáncer, y eso es aproximadamente 199 más de lo que sabíamos antes".

Cuando los médicos y los científicos se refieren a los "genes del cáncer", suelen referirse a los varios de cientos de genes conocidos que, cuando están mutados, ayudan a impulsar la formación y el crecimiento de tumores. Cuando las mutaciones ocurren dentro de los genes, pueden detener la producción de la proteína que el gen codifica o provocar la producción de una versión defectuosa. Para algunas de estas mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer, existen terapias que se dirigen específicamente a la mutación con el fin inhibir el crecimiento tumoral, eso se conoce como medicina personalizada o de precisión.

Ideker y su equipo se preguntaban sobre todas las otras mutaciones no codificantes del cáncer. Casi ningún paciente con cáncer tiene las mismas mutaciones. Entonces, ¿qué están haciendo todas estas mutaciones? ¿Son solo ruido? ¿O son funcionales? ¿Y cómo difieren entre los pacientes?

Los investigadores habían intentado anteriormente buscar una respuesta en The Cancer Genome Atlas (TCGA), la base de datos de información genómica de los Institutos Nacionales de la Salud de más de 15.000 tumores humanos que representan muchos tipos de cáncer. Pero encontraron una sola mutación no codificante que parecía jugar un papel fundamental en el cáncer (se llama TERT).

Según Ideker, esos intentos previos simplemente no podían hacer coincidir las mutaciones no codificantes con las conductas de las células cancerígenas. Su equipo también confió en los datos TCGA, comparando las muestras tumorales de 930 pacientes con cáncer con muestras de tejido normal de los mismos pacientes, pero esta vez los investigadores agregaron un paso adicional.

"La clave era buscar cambios en la expresión génica", explica Ideker, quien también es fundador del Centro de Biología Computacional y Bioinformática de la Universidad de California en San Diego y codirector de la Iniciativa del Mapa de Células Cancerosas.

Después de encontrar casi 200 mutaciones no codificantes que alteran la expresión génica, el equipo probó tres de ellas en el laboratorio. Replicaron la mutación no codificante en las células y observaron los cambios resultantes en la expresión génica.

"Un ejemplo que se destacó fue una mutación no codificante que afecta a un gen llamado DAAM1", afirma el primer autor Wei Zhang, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio de Ideker. "La activación de DAAM1 hace que las células tumorales sean más agresivas y más capaces de invadir los tejidos circundantes".

Lo siguiente es que los investigadores intenten combinar estas mutaciones no codificantes con mutaciones codificantes y determinar si hay subtipos: ciertos tipos de cáncer de mama que tienen un patrón común de mutaciones codificantes y no codificantes, por ejemplo. Su objetivo es encontrar acciones para esta información, como si un paciente tiene un patrón de mutación particular que puede proporcionar pistas de diagnóstico o pronóstico, o puede informar un enfoque particular de la terapia.

Otros coautores del estudio incluyen: Ana Bojórquez-Gómez, Daniel Ortiz Vélez, Guorong Xu, Kyle S. Sánchez, John Paul Shen, Kevin Chen, Katherine Licon, Katrina M. Olson, Michael Ku Yu, Justin K. Huang, Hannah Carter , Emma K. Farley, Stephanie I. Fraley, Jason F. Kreisberg, UC San Diego; Collin Melton y Michael Snyder, de la Universidad de Sanford.

Esta investigación fue financiada, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud (U24CA184427, U54CA209891, P50GM085764, P41GM103504, R01GM070743, DP5OD017937), UC San Diego Altman Clinical and Translational Research Institute (UL1TR001442), Burroughs Wellcome Fund (Premio de Carrera 1012027), y la National Science Foundation (Premio de Carrera 1651855).

Noticias sobre otros | Publicada por Laura Sala | 03 de abril de 2018

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